合成维生素B12过程中，不仅存在一个创立新的合成技术的问题，还遇到一个传统化学理论不能解释的有机理论问题。为此，伍德沃德参照了日本化学家福井谦一提出的“边界电子论”，和他的学生兼助手霍夫曼一起，提出了分子轨道对称守恒原理，这一理论用对称性简单直观地解释了许多有机化学过程，如电环合反应过程、环加成反应过程、σ键迁移过程等。该原理指出，反应物分子外层轨道对称一致时，反应就易进行，这叫“对称性允许”反应物分子外层轨道对称性不一致时，反应就不易进行，这叫“对称性禁阻”。分子轨道理论的创立，使霍夫曼和福井谦一共同获得了1981年诺贝尔化学奖。因为当时，伍德沃德已去世2年，而诺贝尔奖又不授给已去世的科学家，所以学术界认为，如果伍德沃德还健在的话，他必是获奖人之一，那样，他将成为少数两次获得诺贝尔奖金的科学家之一。

        伍德沃德合成维生素B12时，共做了近千个复杂的有机合成实验，历时11年，终于在他谢世前几年实现了，完成了复杂的维生素B12的合成工作。参加维生素B12合成的化学家，除了霍夫曼以外，还有瑞士著名化学家埃申莫塞（A.Eschenmoser）等。